氯吡格雷作为在巅峰时期销售额近百亿市场的抗血小板，对于医药行业的朋友并不陌生。上市20年间获得各国学者大量的临床研究，疗效和安全性得到充分的肯定。然而，氯吡格雷至今仅有口服片剂上市，对于急诊及手术患者的用药存在一定的局限性，因此，本文梳理了下其在剂型改良方面的一些研究现状。

　　硫酸氢氯吡格雷是有赛诺菲和百时美联合开发的第二代P2Y12受体抑制剂类抗血小板药物，1998年6月首次在美国上市，上市后第四年就成为重磅炸弹药物，并于2009年达近百亿美元的市场巅峰。2012年5月17日，氯吡格雷在美国市场专利保护到期，百亿美元级的重磅引爆药企的仿制热潮。全球销量也随之开始下滑。

　　硫酸氢氯吡格雷获批的适应症主要包括急性冠脉综合征（ACS）、中风和确诊外周动脉疾病等患者的治疗及预防。目前，绝大多数ACS患者首诊于急诊科，临床医生在急症室需决定是否在心脏导管插入前开始氯吡格雷治疗，还是推迟到心脏导管插入术后治疗。如果开始治疗较早，可能会降低缺血性风险事件的发生，从而降低再梗塞或再狭窄的风险；但如果血管造影显示需做冠状动脉搭桥手术，可能会造成出血事件风险增加。给药至患者的氯吡格雷的量与用于该患者的方法所计划的时间有关。通常，氯吡格雷的给药量越大，达到预期治疗作用(如血小板聚集抑制)的时间越短，但是过高的剂量也会增加氯吡格雷的副作用，在提高抗血小板效果的同时也要权衡因高剂量带来的出血风险问题。

　　因此，迫切需要开发一种能够快速起效的剂型，以应对急性血栓的治疗情况。注射剂以其起效快、剂量灵活的特点，已经成为研究人员的首选剂型。因此，包括赛诺菲原研公司在内，有多家公司对氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发。

　　理化性质：氯吡格雷（游离碱态）为具有高粘度流动性的半固体（油状）形式，不利于贮存或处理加工。因此，氯吡格雷口服制剂是以硫酸氢研形式存在XK星空体育，其在中性pH时几乎不溶于水，在pH为1时完全溶解，其溶解度具有很强的PH依赖性，且在水溶液中不稳定，非常容易降解，主要通过水解途径降解，由酯形式转化成羧酸衍生物形式，且水解稳定性具有 pH 依赖性。

　　吸收代谢过程：在体外为无活性的前体药物，口服后经十二指肠部位吸收。氯吡格雷吸收进入体循环后在肝脏内迅速代谢，约85%通过酯酶水解为无活性羧酸衍生物，余下的大约15% 在细胞色素 P450（CYP450）的催化作用下，通过两步氧化反应转变成有活性的代谢产物。

　　因此，开发氯吡格雷及其盐的注射剂，并希望其在体内能快速起效，从理论上分析存在着非常多的技术难点。

　　原研公司法国赛诺菲也曾投入巨资和技术力量研发注射型氯吡格雷，以弥补片剂型氯吡格雷在急救临床上的不足。原研公司曾将硫酸氢氯吡格雷开发成冻干粉针，针对氯吡格雷及其盐溶液的pH值依赖及刺激性较大等问题，采用甘露醇和丙氨酸提高药物稳定性，但是由于工艺上不能解决而得不到所需的冻干粉。其后，有采用泊洛沙姆188阻止氯吡格雷及其盐的聚集，将氯吡格雷及其盐和泊洛沙姆188的水溶液冻干后，用特定复溶后再注射。但该方法临床应用较麻烦，且增加成本。最终，赛诺菲研发团队因技术难度太大，认为无法实现而最后放弃了该项目的开发。

　　目前，开发注射型氯吡格雷主要包括Ascendia公司的ASD-002纳米乳剂型、CyDex公司的 MDCO-157 （β-环糊精包合）注射剂型以及Jina Pharmaceuticals公司的JIN-2013纳米脂质体注射剂型等项目。但根据公司动态显示，完成临床前或者I期临床之后均无重大进展。

　　MDCO-157是采用CyDexs Captisol技术磺基烷基醚β-环糊精（Captisol®）包合改善了氯吡格雷对水解降解、热降解和光解降解的稳定性。之后，Medicines公司从Ligand 公司获得许可开发用于抗动脉粥样硬化血栓形成，2011年在美国开始抗血栓治疗的I期临床，并计划于2013年以505(b)(2)想美国FDA提交申请，但在2013年6月显示该项目为停止状态，并终止了与Ligand公司的所有权交易。

　　根据I期临床研究结果，注射给药MDCO-157活性代谢产物生成阈值的不足，直至剂量增加至300mg也不能足够充分的抑制剂血小板的作用。MDCO-175注射剂量75mg、150mg和300mg并不能作为口服氯吡格雷临床应用的替代治疗。而且注射剂的不良反应非常大。

　　图1. 剂量相关药效学AUEC：P2Y12受体抑制剂有效性时间曲线受体抑制剂有效性最大值；SD：标准偏差；VASP：血管扩张刺激磷蛋白.

　　在安全性方面（表1.不良反应），MDCO-175最常见的不良反应为注射部位疼痛（80.0%）、头痛（17.1%）和血管穿刺水肿（11.4%），而口服给药报道最常见的不良反应为头痛（11.1%），注射剂型MDCO-175不良反应显著大于口服剂型。

　　ASD-002是由华人科学家黄京军博士带领的爱德晟制药公司(Ascendia)，采用其EmulSol纳米-乳剂技术（水包油）平台开发的一种氯吡格雷纳米乳注射剂型。2016年11月，Ascendia与美国FDA进行的 Pre-IND Meeting，与FDA达成了有关ASD-002的临床前及临床研究申报方案的一致意见，意味着ASD-002即将进入一期临床阶段。Ascendia公司认为，ASD-002有望以505(b)2的申报途径以小规模的临床实验低成本快速获得FDA批准。但目前暂无最新的研究结果报道。

　　根据Ascendia公司公开的资料显示，其采用氯吡格雷游离碱开发注射剂，但游离碱为为粘性半固体油状态，且化学极不稳定，易水解和氧化，手性中心的质子不稳定等问题。Ascendia通过其技术平台将氯吡格雷游离碱分散于油相中，显著提高了氯吡格雷针对手性转化、水解、热降解的稳定性，且显著降低注射部位疼痛 ，成功解决了该技术难题。

　　根据文献报道显示临床前研究结果显示，制备成纳米乳剂后的氯吡格雷溶解度显著增加：

　　另外，与氯吡格雷液体剂型（环糊精包合）相比，ASD-002的稳定性更好：

　　JIN-2013是由Intas和Jina制药公司联合开发的静脉注射氯吡格雷纳米脂质体混悬剂，采用Jina公司专有的NanoAqualip™脂质纳米技术，制备过程中未采用任何有毒溶剂具纳米颗粒大小的脂质体。在2015年10月22日显示，该项目显示已完成I期临床研究（加拿大 Lambda Therapeutic Research Inc），但之后未有最新的进展报道。

　　根据文献报道的临床前相关药代动力学研究结果显示，注射剂与口服硫酸氯吡格雷相比，具有更短的Tmax和更高的Cmax。I期临床安全性研究结果显示，氯吡格雷脂质体混悬剂在健康受试者中剂量至75mg仍安全和耐受。I期临床的安全性研究主要在48例的健康受试者中进行，分为氯吡格雷片剂300mg、氯吡格雷脂质体混悬注射剂25mg、50mg和75mg剂量组，每组12人。

　　虽然，目前有多个氯吡格雷注射剂项目在研，且也在临床前和I期临床中获得一定的结果；但从氯吡格雷注射剂的整个研发历程来看，其505b(2)之路仍充满荆棘和挑战。希望在卓越的努力和不懈的坚持后，有一天片剂型氯吡格雷华丽可以成功的转身为注射型氯吡格雷，继续延续他的传奇色彩。星空体育app下载星空体育app下载星空体育app下载